应用说明-磁共振

新型肿瘤药物的核磁共振表征

利用核磁共振波谱，这项最新的研究确定了黄芩素的结构修饰，这些修饰提供了显著的抗血管生成和抗癌作用，而没有相关的毒性。特别是，在第6位添加哌嗪乙酰胺基团的化合物42被证明是一种新的潜在化合物，可作为癌症疗法进行进一步评估。

癌症是全球第二大死亡原因，全球每6例死亡中就有1例是由癌症引起的。2018年，癌症造成约960万人死亡。

随着新的更有效治疗方法的发展，癌症死亡率已经下降。然而，癌症是不断进化的，这可能导致癌症对现有的治疗方法产生耐药性。一旦癌症产生耐药性，它就会不受控制地继续增长，导致复发和更严重的疾病。

因此，人们一直在寻找具有一系列作用模式的新型抗癌药物。

癌症细胞生长和繁殖所需的许多重要过程已经被药物靶向。研究发现，肿瘤的发展与血管生成(新血管的产生)密切相关，因此这成为一个关键的治疗靶点。

抑制异常血管生成可以阻止癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

事实上，一大类抗癌药物，如靶向血管内皮生长因子(VEGF)的药物，通过干扰血管生成来发挥其治疗效果。这使得肿瘤无法扩展其血管，从而通过阻止向新的癌细胞供应氧气和必需营养素来限制肿瘤的生长。

许多破坏肿瘤扩张血管网络能力的药物已经在许多不同癌症的临床试验中显示出疗效。

在寻找具有抑制肿瘤血管生成能力的新药剂的过程中发现，从干燥的根中提取的一种提取物美国baicalensis黄芩素对肿瘤血管有破坏作用。⁷然而，由于黄芩素的物理性质不理想，如口服生物利用度差和水溶解度低，其临床应用受到了限制。

黄芩素作为一种有效的抗癌剂的潜力促使了具有更有利特性的黄芩素衍生物的产生。研究表明黄芩素衍生物具有一系列理想的抗癌活性。最近，黄芩素衍生物被评价为血管生成的抑制剂。

研究人员最近评估了在活的有机体内黄芩素衍生物在转基因斑马鱼模型中的抗血管生成作用。

之所以选择斑马鱼进行研究，是因为斑马鱼和哺乳动物之间的基因保存水平很高，而且由于它们的透明度，可以很容易地研究药物的作用。

在这项研究中使用的斑马鱼也被改造成在胚胎和幼虫发育期间表现出增强的绿色荧光蛋白(EGFP)的血管特异性表达。这使得使用荧光显微镜可以看到内皮细胞，这意味着可以直接研究抗血管生成的作用。

合成了一系列黄芩素衍生物，并用300 MHz波谱仪对其结构进行了核磁共振鉴定。

黄芩苷类烷基醇侧链衍生物具有抗血管生成作用。特别地，在转基因斑马鱼模型中，含有哌嗪乙酰胺基团的衍生物(化合物42)具有强大的体内抗血管生成活性和低毒性。

在体外对化合物42的评估显示，它以剂量依赖的方式抑制人脐静脉内皮细胞(HUVECs)、人肺癌A549细胞和在较小程度上抑制人正常成纤维细胞L929细胞的细胞增殖。化合物42抑制A549细胞生长的IC50值为4.73 μM。

Annexin V-FITC/PI双标记流式细胞仪检测结果显示，8 μM浓度对细胞晚期凋亡的抑制作用显著增加(62%)。

对转基因斑马鱼中化合物42的进一步评估显示，与车辆对照相比，其对节间血管(ISV)形成的剂量依赖抑制作用。化合物42给晚期胚胎未引起血管形态的明显变化。这证实了化合物42通过抑制血管生成(而不是破坏现有的血管系统)来达到这种效果，因为在这个阶段ISV的形成已经完成。

参考文献

世卫组织癌症情况介绍。2018年9月。https://www.who.int/雷竞技官方网站news-room/fact-sheets/detail/cancer
ferara N, Kerbel RS.血管新生作为治疗靶点。大自然。2005;438:967。
Liotta LA，等。肿瘤转移与血管生成:正调控与负调控的不平衡。细胞。64:327 1991;
Carmeliet P, Jain RK。雷竞技怎么下载血管生成的分子机制及临床应用。大自然。2011;473:298。
京玉等。血管生成抑制剂治疗晚期胃癌的疗效和安全性:一项系统综述和荟萃分析。J Hematol Oncol．2016;9: 111。
Hong S，等。血管生成抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的有效性和安全性:系统综述和荟萃分析。J癌症研究与临床肿瘤学杂志2015, 141(5): 909 - 921。
Park YG，等。黄芩素通过抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成来抑制肿瘤进展。Oncol代表2017;38:3011 -
罗锐，等。黄芩素衍生物抗肿瘤活性的合成及生物学评价。生物组织医学化学杂志2014;24:1334 -
蒋佳霞，等。基于转基因斑马鱼模型的黄芩素衍生物的抗血管生成和抗癌作用。生物有机与药物化学26(2018)4481-4492。